Факторы риска рака молочной железы

Известно множество факторов, повышающих риск возникновения рака молочной железы. На некоторые из них повлиять невозможно: семейная история по РМЖ, раннее менархе (начало месячных), позднее наступление менопаузы. В тоже время существуют и модифицируемые факторы такие как: избыточный вес в постменопаузе, использование заместительной гормонотерапии, потребление алкоголя, курение и т.д..

Большинство факторов риска РМЖ ассоциированы с экспозицией  действию гормонов на ткань молочной железы (раннее менархе, позднее наступление менопаузы, ожирение, применение гормонов). Считается, что именно женские половые гормоны оказывают основное влияние на риски возникновения РМЖ, стимулируя процессы пролиферации и повышая риски повреждения ДНК, что в свою очередь может привести к развитию злокачественного новообразования. Несмотря на то, что куммулятивный риск формируется на протяжении всей жизни, исследователи считают период от менархе до первой беременности наиболее критичным. Многие изученные факторы риска ассоциированы с развитием как правило  гормоночувствительного рака молочной железы. Меньше известно о факторах риска развития гормонотрицательного или HER2-позитивного РМЖ.

Стратегические шаги, направленные на снижение риска возникновения РМЖ включают контроль веса и борьбу с ожирением, регулярную физическую активность, уменьшение потребления алкоголя. Повышение риска РМЖ, ассоциированное с применением  комбинированной (эстрогены+прогестины) заместительной гормонотерапии должно быть тщательно взвешено с потенциальной пользой от устранения симптомов менопаузы. Применение ЗГТ в постменопаузе снижает риски рака толстой кишки и рака яичников, однако индивидуальные риски РМЖ возрастают на 40% при применении комбинации эстрогенов и прогестинов. В США до проведения крупного популяционного исследования в 2008 году заместительная гормонотерапия назначалась очень широко. Это считается одним из факторов, приведших к росту заболеваемости РМЖ в этой стране.

Исследования так же указывают, что продленный период грудного вскармливания (год и более) так же приводит к снижению риска развития РМЖ.

 

 

 

 

Онко-заболевания в анамнезе и семейная история

 

Женщины с семейной историей РМЖ, особенно с наличием заболевания у родственника первого порядка (мать, сестра, дочь, отец, брат или сын) имеют повышенный риск развития РМЖ. Риск повышается при наличии более чем одного родственника первого порядка.
По сравнению с женщинами без семейной истории, риск РМЖ  у женщин с одним родственником первого порядка, перенесшим РМЖ повышается примерно в 2 раза. При наличии 2х родственников 1го порядка риск возрастает в 3 раза и более чем в 4 раза при наличии более 3х родственников 1го порядка с диагностированным РМЖ. Риск дополнительно возрастает, если у кого-то из родственников заболевание было выявлено в молодом возрасте. Необходимо отметить при этом, что у большинства женщин с 1м и более родственников 1го порядка с РМЖ в анамнезе НИКОГДА не разовьется РМЖ, а у подавляющего большинства женщин с РМЖ нет семейной истории по заболеванию.

Случаи рака яичников в семейной истории также повышают риск развития РМЖ. Женщины с семейной историей рака молочной железы и/или рака яичников обязательно должны пройти консультацию врача-генетика, поскольку это может являться признаком наличия генетической предрасположенности.

 

Генетическая предрасположенность.

 

Унаследованные мутации (генетические повреждения) в генах BRCA1 и BRCA2  являются наиболее хорошо изученными вариантами генетической предрасположенности. Они ответственны за возникновение 5-10%  всех случаев рака молочной железы и примерно 5-20% всех случаев РМЖ у мужчин. Так же от 15 до 20% всех случаев семейного РМЖ связаны с данной генетической аномалией. Эти мутации являются редкими в общей популяции (значительно менее 1 %), однако чаще встречаются в изолированных (по географическому, религиозному и пр. принципам) группах. Среднестатистическая женщина имеет риск развития РМЖ в 7% к возрасту 70 лет, в то время как риск развития РМЖ у носителей мутации BRCA1 колеблется от 57-80% и достигает 45-55% у носителей мутации BRCA2. Другие наследственные аномалии, такие как мутации в генах PALB2 и CHEK2 суммарно ответственны за примерно 10% от всех случаев семейного РМЖ. Ученые полагают, что кумуляция случаев РМЖ в семье часто бывает связана с взаимодействием между факторами риска и носительством выше обозначенных генетических предрасположенностей относительно низкого риска. Мутации могут наследоваться от любого из родителей, как сыном, так и дочерью.

Тестирование на носительство мутаций BRCA1 и BRCA2 рутинно проводится всем пациентам с впервые выявленным раком молочной железы. Применяемая тест-панель адаптирована в соответствии с генетическими особенностями популяции европейской части РФ и направлена на выявление наиболее распространенных аномалий. Для определения показаний к тестированию здоровых женщин необходимо произвести тщательный сбор семейного анамнеза.

РМЖ в анамнезе

По сравнению с женщинами без РМЖ в анамнезе, женщины, перенесшие это заболевание, имеют риск развития рака второй молочной железы примерно в 1,5 раза выше. Риск повышается, если диагноз был установлен впервые в молодом возрасте. Женщины, которым диагноз РМЖ был установлен в возрасте до 40 лет имеют 4,5 кратное увеличение риска рака второй молочной железы.

Протоковая и дольковая карцинома in situ

Дольковый рак in situ (DCIS) считается предшественником развития инвазивного рака молочной железы, однако так же это заболевание ассоциировано с повышением риска развития независимого инвазивного рака молочной железы в той же или контралатеральной молочной железе. Женщины с DCIS в анамнезе имеют повышение риска развития инвазивного РМЖ от 8 до 10 раз по сравнению с общей популяцией. Несмотря что дольковая карцинома in situ редко переходит в инвазивный рак, она является мощным фактором риска РМЖ. Женщины с протоковым рак in situ (LCIS) имеют риск развития инвазивного РМЖ от 7 до 12 раз выше, чем в среднем в популяции.

 

Плотность ткани молочной железы

Плотность ткани молочной железы (маммографический показатель соотношения количества ткани железы и соединительной ткани по отношению к жировой ткани) считается рисковым фактором развития РМЖ с повышением риска в зависимости от возрастания плотности. Хотя плотностные показатели определяются генетическими факторами на это так же оказывают влияние и другие факторы.  У большинства женщин плотность ткани снижается с возрастом. После беременности и наступления менопаузы плотностные показатели так же снижаются. Обычно плотность ткани молочной железы ниже у женщин с большей массой тела из-за пропорционально большей доли жировой ткани.  Некоторые препараты влияют на плотность ткани молочной железы: применение тамоксифена приводит к снижению плотности, а применение комбинированной заместительной гормонотерапии к повышению плотности. Также употребление алкоголя, курение может приводить к повышению плотностных характеристик ткани молочной железы. Около 40-50% проходящих скрининговую маммографию женщин имеют гетерогенную или экстремально высокую плотность (>50% высокоплотной ткани). По сравнению с женщинами, имеющими плотностные показатели 11-25%, женщины с показателями 26-50%  или более 50% имеют риск развития РМЖ от 1.6 до 2.3 раз выше. К тому же высокая плотность является значимым моментом для затруднения визуализации ткани молочной железы на маммограмме. Снижающаяся диагностическая ценность маммограммы может быть компенсирована при помощи дополнительных исследований – УЗИ и/или МРТ молочных желез.

Уровень эндогенных гормонов

Женщины в постменопаузе с высоким уровнем эндогенных половых гормонов имеют риск развития РМЖ в 2 раза выше, чем у женщин с низким уровнем. Высокий уровень циркулирующих гормонов может быть связан с избыточной массой тела и потреблением алкоголя. Установить влияние гормонов у пременопаузальных женщин сложнее, так как уровень гормонов варьирует в ходе менструального цикла. Однако недавно проведенное исследование позволило установить, что высокий уровень циркулирующих эстрогенов и андрогенов так же ассоциирован с незначительным повышением риска РМЖ у женщин в пременопаузе.

Менструальные циклы

Риск рака молочной железы возрастает на 5% на каждый год раннего начала менструации и на 3% на каждый год позднего завершения. Например, у женщины с менархе в возрасте 11 лет риск будет на 20% выше, чем у женщины с менархе в возрасте 13 лет. Аналогично, женщины, у которых менопауза наступает после 55 лет имеют риск на 12% выше по сравнению с теми, у кого менопауза наступила в возрасте 50-54 лет. Вероятно, повышение риска связано с большей длительностью экспозиции действию гормонов и в большей степени выражается в повышении частоты гормонозависимого  РМЖ по сравнению с другими подтипами.

Минеральная плотность костной ткани

Высокая минеральная плотность костной ткани ассоциирована с повышением риска РМЖ. Эти наблюдения воспроизводились не во всех исследованиях. Наблюдается связь с риском гормонозависимого РМЖ.  Костная плотность не является самостоятельным фактором риска, но отражает экспозицию воздействия эстрогенов. Этот фактор является значимым, так как измерение костной плотности используется в диагностике остеопороза и позволяет идентифицировать женщин с повышенным риском РМЖ.

Репродуктивные факторы

Беременность

Отказ от деторождения или рождение детей в позднем возрасте ассоциировано с  повышением риска РМЖ, в то время как рождение ребенка в молодом возрасте и большее число детей ассоциировано со снижением риска. Например, рождение первого ребенка в возрасте до 20 лет приводит к 50% снижению риска РМЖ в течение жизни по сравнению с женщинами, не имевшими детей. Так же существует транзиторное повышение риска РМЖ (в течение 10 лет) после беременности, завершившейся деторождением, особенно выраженный среди женщин с поздним возрастом первых родов.  Так же исследования указывают, что женщины, родившие первого ребенка в возрасте старше 35 лет имеют риск РМЖ выше, чем женщины, не рожавшие детей. Похоже, что репродуктивные факторы имеют более выраженную ассоциацию с гормонозависимым РМЖ.

Препараты, применяемые для лечения бесплодия.

Обзор 23 крупных международных исследований показал, что использование препаратов применяемых в рамках реализации вспомогательных репродуктивных технологий, такие как кломифен, гонадотропины, и гонадотропин-релизинг-гормоны не ассоциирован с повышением риска развития РМЖ. Недавно опубликованный мета-анализ с участием более 300 000 женщин так же не позволил определить повышение риска РМЖ среди женщин, проходивших процедуры ВРТ.

Грудное вскармливание

Большинство исследований показывают, что грудное вскармливание в течение года и более, снижает общий риск РМЖ. Протекторный эффект более выражен для гормонозависимого РМЖ и носит ограниченный характер для трижды негативного РМЖ. Более продолжительное грудное вскармливание ассоциировано с более значимым снижением риска.  При анализе 47 исследований, проведенных в 30 странах было установлено, что риск РМЖ снижается на 4% на каждые 12 месяцев грудного вскармливания. Одно из возможных объяснений данного эффекта состоит в том, что во время грудного вскармливания менструальный цикл приостанавливается и общее число циклов сокращается. Другое объяснение связано со структурными изменениями, происходящими в молочной железе после лактации.

Гормональные средства контрацепции

Исследования показали, что использование комбинированных оральных контрацептивов ассоциировано с небольшим повышением риска, в частности среди женщин, начинающих применение контрацептивов до 20 лет или до первой беременности. Риск начинает снижаться после прекращения приема препаратов и после примерно 10 лет становится аналогичным таковому у женщин, которые никогда не принимали КОК.

 Заместительная гормонотерапия

Использование заместительной гормонотерапии с применением комбинированных препаратов, содержащих эстроген и прогестины повышает риск развития РМЖ. Риск возрастает с возрастанием длительности потребления препаратов. Риск так же выше для женщин, которые начинают прием ЗГТ сразу после наступления менопаузы по сравнению с женщинами, которые начинают прием позже. Риск снижается в течение пяти лет от прекращения применения гормонотерапии. Влияние заместительной монотерапии эстрогеном на риски РМЖ менее изучено. Рандомизированное исследование Women’s Health Initiative установило, что использование заместительной гормонотерапии эстрогеном в течение среднего промежутка времени в 6 лет приводило к 23% снижению риска РМЖ. Другие же исследования/наблюдения зафиксировали некоторое увеличение риска, особенно среди женщин, начинавших прием эстрогена сразу после наступления менопаузы.

Курение

Все больше данных указывает на то, что курение может оказывать влияние на риски РМЖ, особенно интенсивное курение в течение длительного времени, начатое до наступления первой беременности.   Недавно проведенное в США исследование позволило установить, что женщины, которые начали курить до рождения первого ребенка имели риски развития РМЖ на 21% выше, нежели женщины, которые никогда не курили.  Связь пассивного курения с рисками РМЖ не изучена. Большинство исследований не установило взаимосвязи.

Ожирение, питание и физическая активность

Избыточный вес и ожирение

Ожирение значительно повышает риск РМЖ в постменопаузе. Риск женщин с избыточной массой тела примерно в 1.5 раза выше и примерно в 2 раза выше у женщин с ожирением. По всей видимости рост риска ассоциирован с повышением уровня эстрогена, так как жировая ткань является крупнейшим источником эстрогена у постменопаузальных женщин. Так же это явление может объясняться гиперинсулинемией. Ожирение является рисковым фактором сахарного диабета II типа, который так же ассоциирован с повышением риска РМЖ в постменопаузе. Недавнее исследование показало, что риск РМЖ при сахарном диабете II типа на 16% выше, вне зависимости от ожирения.   Недавно проведенный крупный мета-анализ установил, что каждые 5 кг набранные во взрослом возрасте повышают риск РМЖ в постменопаузе на 11%. Снижение веса в ряде исследований продемонстрировало защитный эффект.

Физическая активность.

Все больше данных указывают на то, что регулярная физическая активность в постменопаузе приводит к снижению риска РМЖ на 10-25%. По данным крупного исследования с популяцией в 73 000, женщины, тратящие на ходьбу 7 и более часов в неделю, имели риск РМЖ на 14% ниже, чем женщины, тратившие на ходьбу 3 и менее часов. Возможно, защитный эффект реализуется через снижение массы тела и снижение уровня эстрогена.

Питание

В ряде исследований изучались взаимосвязи между потреблением различных продуктов (жиры, пищевые волокна, соя, мясо, фрукты и овощи) и риском РМЖ. Результаты носят противоречивый характер. В первую очередь изучалось потребление животных жиров. Однако недавний мета-анализ, включивший более 20000 случаев РМЖ не показал какой-либо взаимосвязи. Предполагалось, что употребление сои способствует снижению риска развития РМЖ отчасти из-за исторических наблюдений о более низкой частоте РМЖ среди женщин в Азии. Мета-анализ показал, что потребление сои действительно снижает риски РМЖ, но только в азиатской, а не в Европейской популяции. Растет количество данных, указывающих на то, что потребление фруктов и овощей может оказать положительное влияние на риски гормононезависимого  РМЖ. Эти наблюдения подтверждаются данными исследований, ассоциирующих снижение риска РМЖ с высоким уровнем каротеноидов – микронутриентов, содержащихся в овощах и фруктах. Влияние питания на риски РМЖ является областью активного исследования.

 Употребление алкоголя

Ряд исследований подтвердили, что потребление алкоголя повышает риск РМЖ у женщин на 7-10% на каждые 10 грамм чистого спирта, потребляемые в среднем в день. То есть потребление 250 грамм водки в неделю приводит к 20%-му повышению риска РМЖ. Употребление алкоголя приводит к повышению уровня эстрогена и андрогенов. Потребление алкоголя в большей степени ассоцировано с рисками развития гормонозависимого рака молочной железы.

Факторы внешней среды

Ионизирующее излучение

Взаимосвязь между воздействием радиации и риском РМЖ была изучена на переживших ядерную бомбардировку в Херосиме и Нагасаки, а так же на подвергшихся лучевой терапии на область грудной стенки пациентов, в частности, проходивших лучевую терапию в детском возрасте. Высокие риски при воздействии ионизирующего излучения в молодом возрасте могут быть ассоциированы с тем, что ткань молочной железы является наиболее восприимчивой к канцерогенному воздействию до дифференцировки, происходящей после деторождения. Девочки и женщины, проходившие облучение грудной стенки по поводу таких заболеваний, как лимфома Ходжкина относятся к группе высокого риска. Риск начинает возрастать спустя 8-10 лет от воздействия ионизирующего излучения и сохраняется на более чем 25 лет.

Загрязнение окружающей среды

Часто можно услышать предположения о том, что рост заболеваемости РМЖ во второй половине 20го века может быть ассоциирован с широкой экспозицией различным поллютантам, таким как пестициды.  Однако исследования не позволили установить взаимосвязь между уровнем органических соединений хлора в крови и рисками развития РМЖ. Несмотря на то, что исследования на животных продемонстрировали, что длительное воздействие промышленных химикатов повышает риск развития опухолей молочной железы, сложно сказать, является ли экспозиция воздействию значительно меньших доз в воздухе, воде и продуктах питания фактором риска развития РМЖ у людей. В целом, эпидемиологические исследования не позволили установить взаимосвязи между загрязнением окружающей среды и рисками РМЖ.

Профессиональные риски

Лишь небольшое число специальностей может быть связано с повышением риска развития РМЖ. В одном исследовании сообщалось о высоком риске РМЖ у женщин, работающих в сфере стерилизации на промышленных производствах и подвергающихся воздействию высоких доз оксида этилена. Исследования медсестер, работающих в ночную смену и стюардесс, пересекающих множество часовых поясов и испытывающих нарушения циркадных ритмов продемонстрировали повышение риска РМЖ при продолжительной работе.  Воздействие искусственного света в темное время суток нарушает продукцию мелатонина, гормона, регулирующего сон и бодрствование. Экспериментальные исследования так же показали, что мелатонин подавляет рост малых опухолей и препятствует их появлению. На основании вышеуказанных наблюдений Международное Агентство по исследованию рака установило, что работа в ночную смену является потенциально канцерогенной, а недавно проведенный мета-анализ показал, что работа в ночную смену повышает риск РМЖ на 40%.

Факторы, повышающие относительный риск РМЖ у женщин.

Повышение относительного риска Фактор
Более чем в 4 раза ·      Наследственные мутации (BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBS, BLM)

·      Возраст (65+, хотя риск возрастает во всех категориях до 80 лет)

·      Атипичная гиперплазия по данным биопсии

·      Один и более кровных родственников первой линии с РМЖ, РЯ в возрасте до 40 лет,

·      Карцинома  in situ (DCIS,LCIS)

·      Внутрипротоковая паппилома с атипией

От 2.1 до 4.0 раз ·      Высокий уровень эстрогена и/или тестостерона в менопаузе

·      Облучение грудной стенки в анамнезе

·      Крайне высокая плотность ткани по данным маммографии

·      Один родственник первой линии с РМЖ в анамнезе

 

От 1.1 до 2.0 раз ·      Регулярное употребление алкоголя

·      Менархе ранее 12 лет

·      Менопауза после 55 лет

·      Рост выше 1,6 метра.

·      Высокий уровень достатка

·      Возраст первой беременности, завершившейся родами старше 30 лет

·      Высокая плотность ткани молочной железы

·      Гиперплазия без атипии или фиброаденомы

·      Отсутствие грудного вскармливания

·      Отсутствие беременностей, закончившихся родами

·      Ожирение в постменопаузе

·      РМЖ в анамнезе (в возрасте старше 40 лет)

·      Рак эндометрия, рак толстой кишки или рак яичников в анамнезе

·      Недавнее использование комбинированных оральных контрацептивов

·      Недавнее и/или длительное применение заместительной комбинированной  гормонотерапии в постменопаузе.

Факторы, не ассоциированные с повышением риска РМЖ

Аборт

Существует распространенное мнение о том, что аборт в анамнезе оказывает влияние, повышающее риск развития РМЖ. Изучение данных исследований, указывающих на такое повышение риска, проведенное Американским Колледжем Акушерства и гинекологии показало, что эти исследования были методологически не верны. В 2003 году Институт рака США заключил, что как невынашивание, так и аборт не оказывают влияния на риски РМЖ.

 Окраска волос и использование антиперспирантов.

Обобщенный анализ 14 исследований не установил взаимосвязи между использованием средств для окраски волос и рисками РМЖ. Так же не существует убедительных научных данных, позволяющих ассоциировать риски развития РМЖ и использование антиперспирантов.

Импланты молочных желез

Не обнаружено связи между наличием имплантов и риском РМЖ. Импланты, однако, затрудняют визуализацию ткани молочной железы при маммографии, что может осложнить диагностику. Оптимальным методом обследования женщин с имплантами является МРТ и УЗИ молочных желез.